Актуальность. Сахарный диабет 2-го типа (СД2) представляет собой глобальную эпидемию XXI века, поражающую сотни миллионов людей по всему миру и продолжающую демонстрировать неуклонный рост заболеваемости. Эта хроническая неинфекционная болезнь не только значительно снижает качество жизни пациентов, но и является основной причиной преждевременной инвалидности и смертности, связанной с развитием тяжелых осложнений: сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркты, инсульты), нефропатии, ретинопатии, нейропатии и ампутаций конечностей.

Несмотря на многолетние исследования, патогенез СД2 остается комплексным и до конца не изученным. Первоначально считалось, что ключевым звеном заболевания является инсулинорезистентность — снижение чувствительности тканей (печени, мышц, жировой ткани) к действию инсулина. Однако современные научные данные убедительно демонстрируют, что инсулинорезистентность — это лишь начальный этап сложной многофакторной цепи нарушений.

Своевременное и глубокое понимание сложного патогенеза СД2, включающего в себя нарушение функции β-клеток поджелудочной железы (снижение секреции инсулина), дисфункцию α-клеток (избыточная продукция глюкагона), нарушения в работе гормонов желудочно-кишечного тракта (инкретинов), жировой ткани (адипокинов), а также генетическую предрасположенность и влияние факторов окружающей среды, является крайне актуальным по нескольким причинам:

1. Повышение эффективности профилактики: глубокое знание патогенетических механизмов позволяет разрабатывать более целенаправленные и эффективные стратегии первичной профилактики СД2, направленные на устранение или коррекцию ранних нарушений, таких как ожирение, гиподинамия, неправильное питание и предрасположенность к инсулинорезистентности.
2. Разработка новых терапевтических подходов: Понимание многофакторности заболевания открывает перспективы для создания инновационных лекарственных препаратов, воздействующих на различные звенья патогенеза, а не только на компенсацию гиперинсулинемии. Это позволит перейти от симптоматического лечения к патогенетической терапии, направленной на замедление прогрессирования заболевания и предотвращение осложнений.
3. Индивидуализация лечения: различные пациенты имеют разные «пусковые механизмы» и прогрессию СД2. Знание индивидуальных особенностей патогенеза у конкретного пациента позволит подбирать наиболее эффективную терапевтическую стратегию, учитывая наличие или преобладание инсулинорезистентности, степени нарушения секреции инсулина или других факторов.
4. Улучшение прогноза и качества жизни пациентов: Понимание всей сложности заболевания помогает не только лечить его, но и предоставлять пациентам более полную информацию, мотивировать их на активное участие в процессе лечения и соблюдение рекомендованного образа жизни, что в итоге способствует улучшению контроля гликемии и снижению риска развития осложнений.

Таким образом, детальное рассмотрение патогенеза сахарного диабета 2 типа, начиная с фундаментальной проблемы инсулинорезистентности и прослеживая весь путь до сложных многофакторных нарушений, является не просто академическим интересом, но и насущной необходимостью для современной медицины, направленной на борьбу с этой разрушительной болезнью.

Цель. Систематизировать и обобщить современные представления о патогенезе сахарного диабета 2 типа, начиная с ранних этапов развития инсулинорезистентности и заканчивая комплексными нарушениями, приводящими к гипергликемии и развитию осложнений. Особое внимание уделить многофакторному характеру заболевания, включающему генетические, метаболические, гормональные, воспалительные и другие факторы.

Материалы и методы исследования. Настоящая статья является обзорной и базируется на анализе данных, полученных из рецензируемых научных публикаций, монографий, клинических рекомендаций и баз данных (PubMed, Scopus, Elibrary) за последние 10–15 лет. Особое внимание уделялось исследованиям, раскрывающим молекулярные и клеточные механизмы развития заболевания, а также работы, демонстрирующие взаимосвязь различных патофизиологических звеньев.

Результаты. Патогенез СД2 начинается не с единичной причины, а с каскада патологических изменений, взаимно усиливающих друг друга и приводящих к стойкому нарушению углеводного обмена. Первостепенным нарушением, лежащим в основе этого процесса, является инсулинорезистентность. Это состояние, при котором клетки-мишени организма (мышечная, жировая и печеночная ткани), несмотря на наличие адекватного или даже повышенного уровня инсулина, перестают эффективно реагировать на его сигнал. Инсулин, будучи основным гормоном, регулирующим уровень глюкозы в крови, теряет свою способность стимулировать поглощение глюкозы периферическими тканями и подавлять ее избыточную продукцию печенью.

Механизмы развития инсулинорезистентности многогранны и могут затрагивать различные уровни передачи инсулинового сигнала:

1) Нарушения на уровне рецепторов инсулина: снижение количества или аффинности (сродства) инсулиновых рецепторов на поверхности клеток.

2) Пост-рецепторные нарушения: дефекты внутриклеточных сигнальных путей, которые активируются после связывания инсулина с рецептором, включая нарушения работы белков, таких как IRS (insulin receptor substrate), PI3K (фосфоинозитид-3-киназа) и Akt (протеинкиназа B) [2].

К развитию периферической инсулинорезистентности предрасполагает целый ряд факторов, тесно связанных с современным образом жизни и генетической предрасположенностью:

1) Виcцеральное ожирение: это один из наиболее мощных индукторов инсулинорезистентности. Жировая ткань, особенно расположенная в абдоминальной полости (висцеральная), является не просто пассивным депо энергии, но и активным эндокринным органом. Она выделяет множество биологически активных веществ — адипокинов. Среди них выделяются свободные жирные кислоты (FFA), которые могут напрямую нарушать передачу инсулинового сигнала; резистин, который, как полагают, способствует инсулинорезистентности; и провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) и интерлейкин-6 (IL-6), которые играют значительную роль в нарушении функции рецептора инсулина и его последующей передачи.

2) Липотоксичность: это состояние, характеризующееся токсическим воздействием избыточных липидов (в частности, липопротеинов и их метаболитов) на нежировые ткани. При избыточном накоплении липидов в печени, мышцах и даже поджелудочной железе нарушается их нормальное функционирование. В клетках происходит накопление активных липидных метаболитов, таких как диацилглицерины (DAG) и церамиды, которые могут активировать киназы, ингибирующие сигнальный путь инсулина.

3) Хроническое воспаление низкой степени интенсивности: Висцеральное ожирение часто ассоциировано с активацией иммунных клеток, в частности макрофагов, в жировой ткани. Эти макрофаги выделяют провоспалительные цитокины (IL-6, TNF-α), которые попадают в системный кровоток и способствуют развитию общего состояния хронического воспаления низкой интенсивности. Это системное воспаление, в свою очередь, усиливает инсулинорезистентность на периферии и в печени.

4) Генетические факторы: наследственная предрасположенность играет существенную роль. Определенные генетические полиморфизмы могут повышать индивидуальную склонность к развитию инсулинорезистентности, делая человека более уязвимым под воздействием неблагоприятных факторов окружающей среды.

Помимо периферической инсулинорезистентности, ключевое значение имеет печеночная инсулинорезистентность. В норме инсулин подавляет продукцию глюкозы печенью (глюконеогенез и гликогенолиз) натощак. При печеночной инсулинорезистентности этот механизм нарушается. Даже при нормальном или повышенном уровне инсулина в крови, печень продолжает активно продуцировать глюкозу, что приводит к повышению уровня глюкозы натощак — одному из ключевых диагностических критериев СД2.

На начальных этапах развития СД2, при наличии инсулинорезистентности, бета-клетки поджелудочной железы, отвечающие за синтез и секрецию инсулина, мобилизуют свои резервы. Они начинают активно продуцировать и выделять инсулин в большем количестве, чем обычно, чтобы преодолеть резистентность периферических тканей. Это состояние называется ранней компенсаторной гиперсекрецией инсулина.

Однако этот компенсаторный механизм не может поддерживаться бесконечно. Со временем, под воздействием длительных патологических стимулов, происходит постепенное истощение функции бета-клеток. Секреция инсулина снижается, нарушается его ритмичность, а эффективность каждого цикла секреции уменьшается. Это второе критическое звено в патогенезе СД2, которое в конечном итоге приводит к декомпенсации углеводного обмена и развитию выраженной гипергликемии.

Факторы, способствующие дисфункции и истощению бета-клеток, многообразны [3]:

1) Глюкозотоксичность: длительная и стойкая гипергликемия, являющаяся следствием как инсулинорезистентности, так и уже начавшихся нарушений секреции инсулина, оказывает прямое токсическое действие на бета-клетки. Под воздействием избытка глюкозы в клетках активируются патологические сигнальные пути, нарушается синтез и секреция инсулина, и запускается процесс апоптоза (программируемой клеточной гибели).

2) Липотоксичность: как уже упоминалось, избыток липидов в циркулирующей крови и их накопление в самих бета-клетках также оказывают деструктивное воздействие. Липотоксичность нарушает функции эндоплазматического ретикулума и митохондрий в бета-клетках, приводя к снижению их жизнеспособности и секреторной активности.

3) Амилин: этот гормон, секретируемый бета-клетками вместе с инсулином, при гипергликемии может накапливаться в межклеточном пространстве островков Лангерганса. Со временем он агрегирует, образуя амилоидные фибриллы, которые токсичны для бета-клеток и способствуют их дегенерации.

4) Эндоплазматический стресс (ER stress): повышенная нагрузка на бета-клетки (например, из-за необходимости секретировать большое количество инсулина или из-за воздействия токсических метаболитов) приводит к нарушению процесса правильного сворачивания белков в эндоплазматическом ретикулуме. Это вызывает клеточный стресс, активацию защитных механизмов, которые, при длительном воздействии, могут приводить к апоптозу.

5) Генетические факторы: определенные генетические вариации могут влиять на структуру, функцию и жизнеспособность бета-клеток, повышая риск их дисфункции при воздействии неблагоприятных факторов.

Помимо двух центральных патологических звеньев — инсулинорезистентности и прогрессирующей дисфункции бета-клеток — в развитии сахарного диабета 2 типа (СД2) вовлекаются и другие важные эндокринные и метаболические системы. Эти нарушения не являются изолированными, а встраиваются в общий патогенетический процесс, создавая порочный круг патологических изменений, который неуклонно ведет к стойкой гипергликемии и развитию характерных для СД2 осложнений [4].

Рассмотрим основные из этих дополнительных нарушений:

1. Нарушение секреции и действия инкретинов: инкретины — это группа гормонов желудочно-кишечного тракта (прежде всего, глюкагоноподобный пептид-1, ГПП-1, и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, ГИП), которые вырабатываются в ответ на прием пищи. Их ключевая роль заключается в стимуляции секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы в зависимости от уровня глюкозы (инкретиновый эффект). Инкретины также замедляют опорожнение желудка и подавляют секрецию глюкагона. При СД2 часто наблюдается снижение секреции инкретинов или, что более важно, нарушение чувствительности бета-клеток и других тканей к их действию. Это приводит к ослаблению постпрандиальной (после еды) секреции инсулина, что, в свою очередь, способствует более выраженным колебаниям уровня глюкозы после приема пищи.

2. Нарушение функции альфа-клеток поджелудочной железы: альфа-клетки, расположенные в островках Лангерганса, секретируют глюкагон — гормон, обладающий противоположным к инсулину действием, то есть повышающий уровень глюкозы в крови за счет стимуляции продукции глюкозы печенью. При СД2 нередко наблюдается гиперсекреция глюкагона, особенно натощак и после еды. Эта избыточная секреция глюкагона, действуя на резистентную к инсулину печень, значительно усугубляет гипергликемию, так как печень продолжает продуцировать глюкозу, а ее действие не подавляется в должной мере.

3. Дисфункция других эндокринных органов: углеводный обмен является сложной системой, регулируемой множеством гормонов. Нарушения функции других эндокринных желез, таких как щитовидная железа (гипер- или гипотиреоз) или надпочечники (например, синдром Кушинга), могут опосредованно влиять на чувствительность тканей к инсулину и на общую метаболическую активность, тем самым внося свой вклад в развитие или усугубление диабета.

4. Продолжающаяся избыточная продукция глюкозы печенью: даже при наличии в крови достаточного количества инсулина, выраженная печеночная инсулинорезистентность приводит к тому, что печень неадекватно реагирует на этот сигнал. Как следствие, происходит неподавляемая продукция глюкозы (глюконеогенез и гликогенолиз), что ведет к повышению уровня глюкозы натощак и общему увеличению гликемической нагрузки.

5. Нарушение утилизации глюкозы периферическими тканями: параллельно с проблемами в печени, мышечная и жировая ткани, будучи резистентными к инсулину, не способны эффективно поглощать глюкозу из крови. Это означает, что даже если глюкоза присутствует в кровотоке, клетки не могут ее использовать в качестве источника энергии, что также способствует поддержанию высокого уровня гликемии.

Ключевым аспектом патогенеза СД2 является то, что описанные выше нарушения — инсулинорезистентность и дисфункция бета-клеток — не существуют изолированно. Напротив, они тесно взаимосвязаны и находятся в состоянии постоянного взаимного усиления [5]. Этот динамичный процесс создает порочный круг, который неуклонно ведет к прогрессированию заболевания:

1) Гипергликемия как фактор усугубления инсулинорезистентности: длительная и стойкая гипергликемия, являющаяся следствием недостаточной секреции инсулина и/или его неэффективного действия, сама по себе оказывает токсическое воздействие на клетки (глюкозотоксичность). Это токсическое воздействие нарушает функцию рецепторов инсулина и внутриклеточных сигнальных путей, тем самым еще больше усугубляя инсулинорезистентность.

2) Инсулинорезистентность как фактор истощения бета-клеток: хроническая инсулинорезистентность создает постоянную повышенную нагрузку на бета-клетки, требуя от них секреции все больших количеств инсулина. Бета-клетки, пытаясь компенсировать этот дефицит, работают на пределе своих возможностей. Однако со временем этот компенсаторный механизм истощается, что приводит к снижению их секреторной активности, нарушению структуры и, в конечном итоге, к апоптозу.

3) Накопление липидов как общий негативный фактор: липотоксичность, тесно связанная с висцеральным ожирением, негативно влияет как на функцию бета-клеток, так и на чувствительность периферических тканей к инсулину, являясь одним из центральных элементов порочного круга.

Этот динамический, самоподдерживающийся процесс приводит к декомпенсации углеводного обмена, когда компенсаторные возможности организма исчерпываются, и развивается стойкая гипергликемия — основной диагностический критерий сахарного диабета 2 типа.

Выводы. Патогенез сахарного диабета 2 типа представляет собой сложную мультифакторную проблему, в основе которой лежит комплексное взаимодействие генетической предрасположенности, метаболических нарушений (инсулинорезистентность и дисфункция бета-клеток), факторов окружающей среды (ожирение, низкая физическая активность) и воспалительных процессов. Ранние этапы заболевания характеризуются развитием инсулинорезистентности, которая в дальнейшем приводит к компенсаторной гиперсекреции инсулина. По мере прогрессирования патологического процесса происходит истощение функции бета-клеток, снижение секреции инсулина и развитие стойкой гипергликемии. Понимание этих многогранных нарушений является ключом к разработке более эффективных подходов к профилактике, диагностике и персонализированному лечению СД2, направленных на коррекцию как ранних, так и поздних стадий заболевания, а также на предотвращение его потенциально жизнеугрожающих осложнений.

Литература:

1. Sapra A, Bhandari P. Diabetes. 2023 Jun 21. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan–. PMID: 31855345.
2. Gupta S, Sharma N, Arora S, Verma S. Diabetes: a review of its pathophysiology, and advanced methods of mitigation. Curr Med Res Opin. 2024 May;40(5):773–780. doi: 10.1080/03007995.2024.2333440. Epub 2024 Apr 4. PMID: 38512073.
3. Galicia-Garcia U, Benito-Vicente A, Jebari S, Larrea-Sebal A, Siddiqi H, Uribe KB, Ostolaza H, Martín C. Pathophysiology of Type 2 Diabetes Mellitus. Int J Mol Sci. 2020 Aug 30;21(17):6275. doi: 10.3390/ijms21176275. PMID: 32872570; PMCID: PMC7503727.
4. Banday MZ, Sameer AS, Nissar S. Pathophysiology of diabetes: An overview. Avicenna J Med. 2020 Oct 13;10(4):174–188. doi: 10.4103/ajm.ajm_53_20. PMID: 33437689; PMCID: PMC7791288.
5. Zaccardi F, Webb DR, Yates T, Davies MJ. Pathophysiology of type 1 and type 2 diabetes mellitus: a 90-year perspective. Postgrad Med J. 2016 Feb;92(1084):63–9. doi: 10.1136/postgradmedj-2015–133281. Epub 2015 Nov 30. PMID: 26621825.