В данной статье авторы рассматривают определение «медового месяца» сахарного диабета, возможные варианты его течения, подчеркивают необходимость дифференциальной диагностики типов диабета при наступлении данного состояния. Обзор статей подкреплен примерами из зарубежной литературы, а также собственной клинической практики. Авторы доказывают, что современные методы диагностики способствуют более обоснованному выбору тактики ведения пациентов.

Введение

Сахарный диабет (СД) стал главной неинфекционной пандемией современности, и борьба с ним — одна из главных проблем здравоохранения на сегодняшний день. Эта проблема обусловлена прежде всего высокими темпами роста заболеваемости во всем мире. По оценкам Международной диабетической федерации, в 2021 г. более 537 млн человек в возрасте от 20 до 70 лет страдали СД, к 2030 г. их число достигнет 643 млн, а к 2045 г. — 783 млн [1].

Сахарный диабет (СД) — большая группа заболеваний, связанных с метаболическими нарушениями, приводящими к развитию стойкой гипергликемии. Длительная декомпенсация показателей углеводного обмена приводит к развитию диабетических осложнений, таких как нефропатия, ретинопатия и т. д. [2].

Диагностическими критериями сахарного диабета являются:

– Исследование уровня глюкозы плазмы крови случайно или натощак: при сахарном диабете уровень глюкозы плазмы крови выше 11,1 ммоль/л.

– Определение гликозилированного гемоглобина (HbA1c) в крови в сочетании с определением глюкозы. При СД его уровень — более 6,5 %.

– Определение уровня С-пептида — маркера секреции эндогенного инсулина. Базальный уровень у здоровых людей — 1,1–4,4 нг/мл. При сахарном диабете 1-го типа С-пептид не определяется или снижен, что позволяет дифференцировать СД 1-го и 2-го типов [3].

Существует два основных типа диабета: первый (СД1) — инсулинозависимый, второй (СД2) — инсулинонезависимый. Они отличаются по механизму возникновения, требуя различной тактики ведения пациентов. Однако нередко можно встретить пациентов с CД2, получающих инсулин. Возникает вопрос: «Так ли все однозначно?» Ведь считается, что пациенты с СД2 могут получать таблетки или комбинированную сахароснижающую терапию (таблетированные сахароснижающие препараты (ТССП) в сочетании с инсулином продленного действия). Следовательно, при назначении терапии пациентам с СД не стоит отталкиваться от формулировки диагноза, необходимо зреть в корень.

Гибридные типы диабета

Уже не первый год ведется обсуждение необходимости пересмотра классификации сахарного диабета. Опираясь на наш личный опыт ведения больных в стационаре Энгельсской городской клинической больницы № 1, отмечаем, что достаточно часто к нам поступают пациенты с нетипичной клинической картиной сахарного диабета. Особенно это касается молодых людей двадцати-тридцати лет, у которых в течение нескольких месяцев может наблюдаться незначительное повышение уровня гликемии до 10–11 ммоль/л при отсутствии диабетических симптомов типа полиурии, полидипсии, снижения массы тела. Очевидно, что в подобных случаях сложно диагностировать тип диабета.

В настоящее время в отечественной и зарубежной литературе активно исследуются гибридные формы диабета. Для дальнейшего понимания картины кратко опишем самые распространенные из них.

LADA-диабет (латентный аутоиммунный диабет взрослых) характеризуется медленной запрограммированной гибелью β-клеток поджелудочной железы. С клинической точки зрения такие пациенты могут изначально лечиться с диагнозом «сахарный диабет 2-го типа», находясь на терапии таблетированными сахароснижающими препаратами (ТССП), поскольку наблюдается сохранение остаточной секреции инсулина. Однако по мере истощения внутренних запасов инсулина им может потребоваться инсулинотерапия. По сути LADA-диабет можно охарактеризовать как медленную гибель β-клеток поджелудочной железы. У разных людей длительность снижения внутренних запасов инсулина может варьироваться от 6 месяцев до 5 лет [4].

Другая редкая форма — диабет взрослого типа у молодых (maturity onset diabetes of the young, MODY). Для верификации MODY-диабета требуется молекулярно-генетическое исследование. В настоящее время известно 14 видов генов, ответственных за развитие данного типа диабета. Исходя из того, в каком именно гене произошла мутация, подбирается схема сахароснижающей терапии. При данном типе диабета нет запрограммированной гибели β-клеток поджелудочной железы, но наблюдаются дефекты в секреции инсулина [5].

Интерес представляет еще один редкий тип диабета, зафиксированный у молодых афроамериканцев в Флэтбуше, Нью-Йорк, США (отсюда и его название — Flatbush-диабет). При этом типе могут отсутствовать антитела — маркеры СД1. Он может протекать с чередованием периодов обострения и ремиссии. В период обострения возможно развитие диабетического кетоацидоза (ДК), что в дальнейшем требует назначения плановой инсулинотерапии. В период ремиссии компенсация углеводного обмена может быть достигнута только диетотерапией.

Ранее считалось, что данный тип диабета наиболее характерен для афроамериканцев, однако необходимо упомянуть, что он малоизучен, поэтому точной статистической картины нет [6; 7].

Приведем клинический случай вышеописанного типа диабета [8].

Garsha Moo et al. описали клинический случай пациентки-афроамериканки 32 лет. Изначально она поступила в стационар с такими симптомами, как полиурия, нарушение зрения и боль в области грудной клетки. Следует отметить, что причина снижения остроты зрения — набухание хрусталика и слабость аккомодации, вызванные гипергликемией [9]. Индекс массы тела — 28,9 кг/м ² , что соответствует избыточному весу. Лабораторные и инструментальные методы диагностики не подтвердили наличия инфекции или другой сопутствующей патологии. При поступлении уровень гликированного гемоглобина составлял 12,7 %, диагностирована ацетонурия, уровень С пептида — 0,7 нг/мл (референсные значения нормы — 0,78–5,19 нг/мл). После купирования кетоза пациентке была назначена базис-болюсная инсулинотерапия в суточной дозе 84 ед.

В дальнейшем наблюдение за пациенткой было затруднено в связи с ее пребыванием в местах лишения свободы. Через семь месяцев после освобождения она пришла на прием к врачу. Был отмечено, что в период нахождения в тюрьме наблюдаемая не вводила инсулин, не принимала таблетированные сахароснижающие препараты, уровень сахара в крови не контролировала. Уровень гликированного гемоглобина при обследовании составил 5,6 %.

В данной статье не рассматриваются варианты неонатального диабета, а также вторичных форм сахарного диабета (то есть развившихся на фоне заболеваний поджелудочной железы). Нас как врачей в первую очередь интересует тактика ведения пациентов с целью снижения развития макро- и микрососудистых осложнений, улучшение качества их жизни.

Маркеры сахарного диабета. Что такое «медовый месяц»

У 70–90 % людей с СД1 в плазме крови определяются антитела к антигенам β-клеток: аутоантитела к инсулину (IAA), глутаматдекарбоксилазе (GAD), тирозинфосфатазподобному белку (IA-2А), цитоплазматическим антигенам островковых клеток (ICA) и транспортерам цинка — ZnT8. Доказана роль генов главного комплекса гистосовместимости (HLA) в области DQA, DQB в развитии СД1 [10].

После начала инсулинотерапии у 80 % детей с СД1 отмечается снижение дозы инсулина и развитие клинико-лабораторной ремиссии, или «медового месяца» [11].

Исходя из потребности в инсулине, фаза «медового месяца» делится на частичную и полную ремиссию. У большинства пациентов в частичной ремиссии может сохраняться потребность в инсулинотерапии, однако она значительно ниже, чем в дебюте заболевания. Полная ремиссия характеризуется достижением оптимального гликемического контроля без использования инсулина или каких-либо пероральных сахароснижающих препаратов [8; 12].

Продолжительность «медового месяца» может варьироваться от 30 дней до 13 лет. Логично, что чем дольше длится «медовый месяц», тем лучше для пациента, так как снижается или откладывается риск развития диабетических осложнений. По одной из гипотез, в дебюте СД1, когда наблюдается выраженная глюкозотоксичность, получение инсулина извне (то есть путем подкожного или внутривенного введения) разгружает поджелудочную железу, что влечет за собой активацию внутренних механизмов секреции инсулина, опосредованных через систему Т-лимфоцитов [13; 14].

Наиболее существенный показатель клинической ремиссии СД1 — это уровень гликированного гемоглобина с поправкой на дозу инсулина (IDAA1c), рассчитываемый по следующей формуле: Hb1Ac(%)+4*доза инсулина (суточная доза инсулина на килограмм массы тела). Если значение IDAA1 равно девяти, можно говорить о ремиссии, или «медовом месяце» сахарного диабета [15].

Использование системы непрерывного мониторинга глюкозы с момента выявления сахарного диабета потенциально может оказывать помощь в гликемическом контроле пациента, в том числе и в период «медового месяца» [16].

Во взрослой популяции (во многих исследованиях это период от 15 лет или после окончания полового созревания) полная ремиссия более распространена, чем в детской.

Согласно исследованиям, во взрослой популяции встречаемость частичной ремиссии составляет 3–61 % среди лиц с впервые выявленным СД1. Встречаемость полной ремиссии варьировала в пределах 0–20 % в течение шести месяцев после начала инсулинотерапии и 0–10 % в течение 12 месяцев после начала инсулинотерапии у пациентов с впервые выявленным СД1 [17; 18; 19].

Также мы не можем оставить без внимания вопрос о «медовом месяце» диабета в сочетании с другими патологиями: в частности может ли влиять новая коронавирусная инфекция (COVID-19) на течение «медового месяца» диабета. В 2021 году развернулась прививочная кампания, направленная на предупреждение распространения вируса. Безусловно, люди с хроническими заболеваниями, в особенности с СД1, относятся к категории высокого риска развития инфекционных осложнений [20].

Нам кажется важным кратко упомянуть в данном обзоре о гипотезе развития сахарного диабета, где триггером может выступать прививка против COVID-19. Было предположено, что штамм коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 способен вызывать апоптоз и трансдифференцировку β-клеток. Наоборот, длинный период окна между введением вакцины и дебютом СД1 (4–7 недель после первой или второй дозы вакцины) ассоциирован с активностью островковых антител, что позволяет предполагать аутоиммунную этиологию, которая требует длительного периода для формирования перекрестного иммунитета [21].

Имеются предположения о том, что данные нарушения вызваны различными механизмами, включая аутоимунный/аутовоспалительный синдром, вызванный адъювантами (вспомогательными веществами, иммуноактиваторами) в составе вакцины, свойствами «самоадъювации» mRNA, иммунными нарушениями из-за внешних воздействий и молекулярной мимикрией между вирусными антигенами белков и антигенами белков человека (в том числе антигенов β-клеток) [22].

Как показывают исследования, у некоторых пациентов с СД1 может наблюдаться дестабилизация показателей гликемии, которая носит транзиторный характер [23].

Infante et al. описали клинический случай пациента 24 лет с СД1, который получил прививку от COVID-19, а именно the BNT162b2 mRNA (Pfizer-BioNTech). На момент введения первой дозы вакцины у пациента наблюдался «медовый месяц» сахарного диабета, что было подтверждено лабораторно. Пациент вводил низкую дозу инсулина продленного действия, а именно инсулина продленного действия деглудек 7 ед. на ночь. На время поствакцинального периода пациенту был установлен датчик непрерывного монитонирования уровня глюкозы (FreeStyle Libre®, Abbott, Chicago, IL, USA). Было отмечено, что в поствакциональном периоде наблюдалось постпрандиальное повышение уровня гликемии, что потребовало назначения инсулина ультракороткого действия перед основными приемами пищи. По мере улучшения показателей гликемии, склонности к гипогликемиям инъекции ультракороткого инсулина были отменены. Через три месяца после вакцинации пациент также продолжил вводить инсулин деглудек 7 ед. на ночь, на фоне чего показатели гликемии были в целевых значениях. Отмечалось лишь незначительное повышение уровня HbA1C с 5,2 % до 5,7 % [24].

Выше мы упомянули о гибридных типах диабета. Согласно нашим наблюдениям в условиях небольшого (на 25 коек) эндокринологического отделения ЭГКБ г. Энгельса Саратовской области наблюдается тенденция к манифестации сахарного диабета в более молодом возрасте. В условиях частных медицинских осмотров при приеме на работу, в образовательных учреждениях у молодых людей в возрасте 18–25 лет может случайно обнаружиться гипергликемия до 14 ммоль/л даже в отсутствие клинических симптомов сахарного диабета. На этапе первичного выявления достаточно сложно указать тип диабета. Конечно, преимуществом для пациентов считается инсулинотерапия. Однако при наступлении «медового месяца», в частности при его продолжительности более шести месяцев, необходимо проводить дифференциальную диагностику с гибридными формами сахарного диабета.

У 85–93 % пациентов с СД1 определяется положительный титр специфических АТ (антитела), однако отрицательный титр не исключает наличия этого заболевания. В таком случае диагноз «сахарный диабет 1-го типа» устанавливается клинически на основе длительного наблюдения [25; 26].

У пациентов с MODY-диабетом также может наблюдаться положительный титр антител, однако определяется не более одного вида. У 44,5 % пациентов в «медовом месяце» СД1 выявлялось два и более типов AТ [27].

Варианты продления «медового месяца»

На сегодняшний день все еще исследуется возможность использования некоторых препаратов в качестве терапии для поддержания функции β-клеток при впервые выявленном СД1. Большинство из этих препаратов являются иммуносупрессорами. Это означает, что они не только подавляют антитела к β-клеткам, но и влияют на иммунную систему организма в целом. Необходимо хорошо понимать побочные эффекты такой терапии: в частности увеличивается риск развития онкологических заболеваний, а также распространения инфекций вплоть до септических осложнений [28].

Недавние попытки использовать иммуномодуляторы и иммунодепрессанты с целью остановить разрушение β-клеток показали некоторые результаты. Например, теплизумаб, препарат анти-CD3 моноклональных антител, используется в доклинической фазе (вторая стадия) СД1 для подавления воспаления β-клеток. Его побочные эффекты таковы: головная боль, тошнота, анемия, кожные проявления в виде кровоподтеков. Изучение эффективности данного препарата продолжается [29; 30; 31].

Исследования на животных показали, что физические упражнения способствуют сохранению β-клеток. Park с соавторами сообщают, что масса β-клеток у крыс, которым в условиях лаборатории был инициирован сахарный диабет, при следовании определенной программе физических нагрузок за несколько недель выросла до 31 %. Несмотря на то что точные механизмы данного эффекта не ясны, частота апоптоза в β-клетках заметно снизилась [32].

Pozzilli с соавторами предполагают, что витамин D вследствие своих иммуномодулирующих свойств способствует Th2-иммунному ответу, что может препятствовать дальнейшему разрушению β-клеток [33].

Одним из механизмов действия витамина D считают его влияние на систему хемокинов (в частности TNF-α), которые запускают воспалительный процесс в β-клетке (инсулит). Исходя из этого, выдвинута гипотеза, что при назначении витамина D в терапевтических дозах снижается концентрация фактора некроза опухоли альфа (сокращенно TNF-α). Клинически это может быть выражено в снижении инсулинорезистентности, потребности в инсулинотерапии, а также в снижении уровня HbA1C [34; 35].

В настоящее время в нашей стране введена в клиническую практику трансплантация поджелудочной железы [36]. Общее число таких операций, выполненных в России, к концу 2019 г. составляло 176. Однако для подобных вмешательств необходимы определенные показания. Ввиду сложного оперативного пособия, невозможности адекватного мониторинга за показаниями эффективности трансплантации пересадку поджелудочной железы проводят в комплексе с пересадкой почки. Данная клиническая практика распространена для пациентов с хронической болезнью почки, требующей заместительной почечной терапии (процедуры гемодиализа), в сочетании с лабильным течением сахарного диабета [37].

Выводы

Процесс ремиссии при сахарном диабете все еще имеет множество характеристик, которые необходимо четко классифицировать. Требуется тщательное изучение данного вопроса. Также в настоящее время многие исследователи проблемы поднимают вопрос о переклассификации самого сахарного диабета.

Наш собственный клинический опыт показывает: на практике нередко сложно определить тип диабета конкретного пациента. Длительная ремиссия СД1 может потребовать дополнительного обследования с целью переклассификации заболевания. Основная задача клиницистов — длительное сохранение β-клеток поджелудочной железы с целью улучшения гликемического контроля, а также снижения вероятности развития диабетических осложнений.

Список сокращений

СД1 — сахарный диабет 1-го типа.

СД2 — сахарный диабет 2-го типа.

COVID-19 — острая респираторная инфекция, вызываемая коронавирусом SARS-CoV-2 (2019-nCoV).

HbA1C — гликированный гемоглобин.

НМГ — система непрерывного мониторинга уровня глюкозы.

ТССП — таблетированные сахароснижающие препараты.

ДК — диабетический кетоацидоз.

АТ — антитела.

Литература:

1. Magliano, D. J. IDF Diabetes Atlas. 10th edition / D. J. Magliano, E. J. Boyko. IDF, 2021. 140 p.

2. Сахарный диабет 1 типа у детей / В. А. Петеркова, М. В. Шестакова, О. Б. Безлепкина [и др.] // Сахарный диабет. 2020. № 23 (1S). С. 4–40. https://doi.org/10.14341/DM12504

3. Телесманич, Н. Р. Молекулярно-метаболические механизмы сахарного диабета 1 и 2 типа, лабораторная диагностика / Н. Р. Телесманич, З. И. Микашинович, М. А. Коновальчик // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022. № 7. С. 177–184. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-203-7-177-184

4. Тимакова, А. А. Особенности развития латентного диабета взрослых (LADA) / А. А. Тимакова, Б. Б. Салтыков // Архив патологии. 2019. № 81 (4). С. 78–82.

5. MODY тип 2: клинические и молекулярно-генетические характеристики 13 случаев заболевания. Первое описание МОDY в России / И. И. Дедов, Н. А. Зубкова, Н. Ю. Арбатская [и др.] // Проблемы эндокринологии. 2009. № 55 (3). С. 3–7.

6. Ketosis-prone type 2 diabetes in patients of Sub-Saharan African origin. Clinical pathophysiology and natural history of β-cell dysfunction and insulin resistance / F. Mauvais-Jarvis, E. Sobngwi, R. Porcher, [et al.] // Diabetes. 2004. Vol. 53 (3). Pp. 645–653. doi: https://doi.org/10.2337/diabetes.53.3.645

7. Молитвословова, Н. А. Сахарный диабет 2 типа, склонный к кетозу / Н. А. Молитвословова, Г. В. Никонова // Сахарный диабет. 2009. № 3. С. 65−69.

8. Spontaneous complete remission of type 1 diabetes mellitus in an adult — review and case report / H. Moole, V. Moole, A. Mamidipalli A., et al. // J. Community Hosp. Intern. Med. Perspect. 2015. Vol. 5 (5). P. 28709. doi: 10.3402/jchimp.v5.28709. PMID: 26486109; PMCID: PMC4612476.

9. Дедов, И. И. Сахарный диабет типа 1: реалии и перспективы / И. И. Дедов, М. В. Шестакова. МИА; 2016. 504 c.

10. Классификация сахарного диабета. ВОЗ 2019 г. Что нового? / И. В. Кононенко, М. О. Смирнова, А. Ю. Майоров, М. В. Шестакова // Сахарный диабет. 2020. № 23 (4). С. 329–339. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/klassifikatsiya-saharnogo-diabeta-voz-2019-g-chto-novogo

11. Two-year prospective evaluation of the factors affecting honeymoon frequency andduration in children with insulin dependent diabetes mellitus: the key-role of age at diagnosis / F. Lombardo, M. Valenzise, M. Wasniewska, et al. // Diabetes Nutr. Metab. 2002. Vol. 15 (4). Pp. 246–251.

12. Pro- and anti-inflammatory cytokine production by autoimmune Tcells against preproinsulin in HLADRB1* 04, DQ8 type 1 diabetes / I. Durinovic-Bello, M. Schlosser, M. Riedl, et al. // Diabetologia. 2004. Vol. 47. Pp. 439–450.

13. The remission phase in adolescents and young adults with newly diagnosed type 1 diabetes mellitus: Prevalence, predicting factors and glycemic control during follow-up / M. Yazidi, S. Mahjoubi, I. Oueslati, et al. // Arch. Endocrinol. Metab. 2022. Vol. 66. Pp. 222–228.

14. ISPAD Clinical practice consensus guidelines 2018: Definition, epidemiology, and classification of diabetes in children and adolescents / E. J. Mayer-Davis, A. R. Kahkoska, C. Jefferies, et al. // Pediatr. Diabetes. 2018. Vol. 19 (S27). Pp. 7–19. doi: https://doi.org/10.1111/pedi.12773

15. New definition for the partial remission period in children and adolescents with type 1 diabetes / H. B. Mortensen, P. Hougaard, P. Swift, et al. // Diabetes Care. 2009. Vol. 32. Pp. 1384–1390.

16. CGM Initiation Soon After Type 1 Diabetes Diagnosis Results in Sustained CGM Use and Wear Time / P. Prahalad, A. Addala, D. Scheinker, et al. // Diabetes Care. 2020. Vol. 43 (1). Pp. e3–4. doi: 10.2337/dc19-1205

17. In search of predictive markers of remission from insulin dependence in type 1 diabetes: A preliminary report / E. Guastamacchia, A. Ciampolillo, V. Lattanzi, et al. / Diabetes Res. Clin. Pract. 1992. Vol. 16. Pp. 145–149.

18. The use of glipizide combined with intensive insulin treatment for the induction of remissions in new onset adult type 1 diabetes / J. L. Selam, L. Woertz, J. Lozano, et al. // J. Autoimmun. 1993. Vol. 16. Pp. 281–288.

19. Randomized trial comparing nicotinamide and nicotinamide plus cyclosporin in recent onset insulin dependent diabetes (IMDIAB 1) / P. Pozzilli, N. Visalli, M. L. Boccuni, et al. // Diabetic Med. 1994. Vol. 11. Pp. 98–104.

20. Powers, A. C. COVID-19 vaccine prioritisation for type 1 and type 2 diabetes / A. C. Powers, D. M. Aronoff, R. H. Eckel // Lancet Diabetes Endocrinol. 2021. Vol. 9. Pp. 140–141.

21. Newly developed type 1 diabetes after coronavirus disease 2019 vaccination: A case report / H. Sasaki, A. Itoh, Y. Watanabe, et al. // J. Diabetes Investig. 2022. Vol. 13. Pp. 1105–1108.

22. A case of Graves’ disease and type 1 diabetes mellitus following SARS-CoV-2 vaccination / A. Patrizio, S. Ferrari M., A. Antonelli, P. Fallahi // J. Autoimmun. 2021. Vol. 125. P. 102738.

23. The change in glycaemic control immediately after COVID-19 vaccination in people with type 1 diabetes / A. H. Heald, M. Stedman, L. Horne, et al. // Diabet. Med. 2022. Vol. 39. P. e14774.

24. BNT162b2 mRNA COVID-19 Vaccine Does Not Impact the Honeymoon Phase in Type 1 Diabetes: A Case Report / M. Infante, A. Fabbri, N. Padilla, et al. // Vaccines (Basel). 2022. Vol. 10 (7). P. 1096. doi: 10.3390/vaccines10071096. PMID: 35891261; PMCID: PMC9319173.

25. Relationship between islet autoantibody status and the clinical characteristics of children and adults with incident type 1 diabetes in a UK cohort / V. Bravis, A. Kaur, H. C. Walkey, et al. // BMJ Open. 2018. Vol. 8 (4). P. e020904. doi: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2017-020904

26. Factors contributing to partial remission in type 1 diabetes: analysis based on the insulin doseadjustedHbA1c in 3657 children and adolescents from Germany and Austria: Partial remission based on IDAA1c / K. Nagl, J. M. Hermann, M. Plamper, et al. // Pediatr. Diabetes. 2017. Vol. 18 (6). Pp. 428–434. doi: https://doi.org/10.1111/pedi.12413

27. Phenotypical aspects of maturity-onset diabetes of the young (MODY diabetes) in comparison with Type 2 diabetes mellitus (T2DM) in children and adolescents: experience from a large multicentre database / E. Schober, B. Rami, M. Grabert, et al. // Diabet. Med. 2009. Vol. 26 (5). Pp. 466–473. doi: https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2009.02720.x

28. Minasian, V. The association between type 1 diabetes and exercise/physical activity and prolongation of the honeymoon phase in patients / V. Minasian, M. Nazari // Life Sciences. 2023. Vol. 332. P. 122114. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2023.122114.

29. Rapini, N. Immunotherapy strategies for the prevention and treatment of distinct stages of type 1 diabetes: An overview / N. Rapini, R. Schiaffini, A. Fierabracci // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21 (6). P. 2103. doi: 10.3390/ijms21062103

30. CTLA4-ig (Abatacept): A promising investigational drug for use in type 1 diabetes / O. Rachid, A. Osman, R. Abdi, Y. Haik // Expert Opin. investigational Drugs. 2020. Vol. 29. Pp. 221–236. doi: 10.1080/13543784.2020.1727885

31. Ouyang, H. Decreased interleukin-35 levels and CD4(+)EBI3 (+) T cells in patients with type 1 diabetes and the effects of the antibody against CD20 (Rituximab) / H. Ouyang, J. Wen, K. Song // Arch. Med. Science: AMS. 2021. Vol. 17. Pp. 258–261. doi: 10.5114/aoms.2020.101510

32. Exercise improves glucose homeostasis that has been impaired by a high-fat diet by potentiating pancreatic beta-cell function and mass through IRS2 in diabetic rats / S. Park, S. M. Hong, J. E. Lee, S. R. Sung // J. Appl. Physiol. (1985). 2007. Vol. 103 (5). Pp. 1764–1771. doi: 10.1152/japplphysiol.00434.2007. Epub 2007 Aug 30. PMID: 17761790.

33. AndLow levels of 25-hydroxyvitamin D3 and 1,25-dihydroxyvitamin D3 in patients with newly diagnosed type 1 diabetes / P. Pozzilli, S. Manfrini, A. Crino, et al. // Horm. Metab. Res. 2005. Vol. 37. Pp. 680–683. doi: 10.1055/s-2005-870578

34. Vitamin D. Modulator of the immune system / F. Baeke, T. Takiishi, H. Korf, et al. // Curr. Opin. Pharmacol. 2010. Vol. 10. Pp. 482–496. doi: 10.1016/j.coph.2010.04.001

35. Vitamin d and diabetes / T. Takiishi, C. Gysemans, R. Bouillon, C. Mathieu // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2010. Vol. 39. Pp. 419–446. doi: 10.1016/j.ecl.2010.02.013

36. Анализ результатов трансплантации поджелудочной железы в одном трансплантологическом центре России / И. В. Дмитриев, С. П. Щелыкалина, Д. В. Лоньшаков [и др.] // Трансплантология. 2021. № 13 (3). С. 220–234. https://doi.org/10.23873/2074-0506-2021-13-3-220-234

37. Сочетанная трансплантация поджелудочной железы и почки: за и против / А. М. Глазунова, М. В. Кварацхелия, М. Ш. Шамхалова, М. В. Шестакова // Сахарный диабет. 2011. № 14 (4). С. 32–37. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5814