В представленной статье рассматривается хроническая венозная недостаточность и ее осложнение — трофические язвы нижних конечностей, выявляемые у значительного числа граждан Российской Федерации. Отмечено, что трофические язвы возникают преимущественно у пожилых людей и имеют высокую коморбидность с такими заболеваниями, как сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца. Выполнен анализ многофакторной природы патогенеза трофических язв, в который вовлечены вирусные агенты, бактериальные токсины и психогенные факторы. Уделяется внимание механизму нарушений, происходящих в нервной системе, и влиянию стресса и токсинов на возникновение патологических процессов, приводящих к образованию язв.
Ключевой аспект статьи — связь между функциональными нарушениями нервной системы и развитием трофических язв, что открывает новые горизонты для дальнейшего понимания взаимосвязей заболеваний.
Ключевые слова: полинейропатия, нейропатия, трофические язвы, ипидакрин.
This article discusses chronic venous insufficiency and its complication, trophic ulcers of the lower extremities, which are detected in a significant number of citizens of the Russian Federation. The text emphasizes that trophic ulcers occur mainly in the elderly and have a high comorbidity with diseases such as diabetes mellitus and coronary heart disease. An important place in the article is occupied by the analysis of the multifactorial nature of the pathogenesis of trophic ulcers, which involves viral agents, bacterial toxins and psychogenic factors. Attention is paid to the mechanism of disorders occurring in the nervous system and the effect of stress and toxins on the occurrence of pathological processes leading to the formation of ulcers. The key aspect of the article is the relationship between functional disorders of the nervous system and the development of trophic ulcers, which opens up new horizons for further understanding the interrelationships of diseases.
Keywords: polyneuropathy , neuropathy, trophic ulcers , ipidacrine.
Статистика
ВРФ хроническая венозная недостаточность (ХВН) выявлена более чем у 5 млн человек. Наиболее распространенное осложнение данного заболевания — трофические язвы (ТЯ) нижних конечностей, встречающееся у 2 % взрослого населения. Ежегодный прирост среди лиц старше 47 лет составляет 3 случая на 1000 человек населения. После 65 лет частота ТЯ возрастает в 3 раза и более, достигая 4–6 %. Увеличение средней продолжительности жизни в ближайшие 10 лет приведет к увеличению количества больных с ТЯ на 20 %. В общей структуре язв кожи ТЯ составляют 70–75 %. В России ТЯ выявлены более чем у 2,5 млн человек. Наиболее тяжело и длительно ТЯ протекают у больных с сопутствующими заболеваниями. Высшая степень коморбидности проявляется у больных с сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца и ангиоспастическими заболеваниями. Женщины и мужчины страдают с одинаковой частотой. В ⅓ случаев язвы длительное время не заживают, многократно рецидивируют, что приводит к существенному ухудшению качества жизни пациентов.
Факторы, вызывающие повреждение нервной системы
Патогенез трофических язв, сопряженный с дисфункцией нервной системы, является сложным и многофакторным патофизиологическим процессом, включающим нейротропные вирусы и бактерии, психогенные факторы, так как эти патогенные агенты способны индуцировать нейропатологические изменения, приводящие к нарушению трофики тканей и развитию трофических язв.
Вирусные агенты, такие как бешенство, полиомиелит или герпетические вирусы, обладают высокой тропностью к нервной ткани, могут преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что индуцирует нейродегенеративные изменения и дисфункцию нейронов. Вирус бешенства и некоторые штаммы вируса герпеса способны вызывать обширные поражения нервной системы, приводя к нарушению трофических процессов.
Бактериальные нейротоксины, такие как ботулинический, дифтерийный и столбнячный, также оказывают нейротоксическое действие, вызывая дегенерацию нейронов и развитие периферических нейропатий. Эти патологические процессы приводят к нарушению иннервации тканей и, как следствие, могут способствовать развитию трофических язв.
Психогенные факторы, включая акустические раздражители, визуальные шокирующие стимулы и сенсомоторные перегрузки, оказывают значительное влияние на патогенез трофических язв. Хронический психоэмоциональный стресс, индуцированный вербальными стимулами, ожиданием болезненных медицинских процедур или другими стрессовыми факторами, может вызывать дисфункцию вегетативной нервной системы и нарушение трофики тканей.
Факторы риска и механизмы повреждения нервной системы
Интенсивность, продолжительность и частота воздействия неблагоприятных факторов, исходное состояние нервной системы и функциональность гематоэнцефалического барьера определяют степень патогенного воздействия на нервную ткань. Интенсивные и длительные стрессовые факторы, злоупотребление психоактивными веществами, лекарственные препараты и другие токсичные агенты вызывают серьезные дисфункции нервной системы, включая когнитивные нарушения, моторный дефицит, сенсорные расстройства и вегетативную дисрегуляцию.
Влияние длительного приема медикаментов на нервную систему
Длительное употребление лекарственных препаратов и других токсичных агентов оказывает значительное патогенное воздействие на центральную и периферическую нервную систему. Это проявляется в виде нарушения высших нервных функций, моторных дефицитов, сенсорных нарушений и других нейропатологических изменений.
Синергическое взаимодействие факторов и развитие нейропатологии
Комплексное взаимодействие вирусных и бактериальных агентов, психогенных стрессоров и нейротоксических веществ приводит к развитию трофических язв и нейропатологии посредством нейроиммунных и психосоматических механизмов. Нарушение целостности гематоэнцефалического барьера — ключевое патогенетическое звено, способствующее проникновению патогенных агентов в центральную нервную систему и развитию аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз и энцефаломиелит.
Генетическая предрасположенность и структурные особенности нервной системы
Генетические факторы играют важную роль в определении восприимчивости нервной системы к повреждающим воздействиям. Тип высшей нервной деятельности, структурные и функциональные особенности нейронных сетей влияют на предрасположенность к нейропатологическим процессам. Клинические проявления нейропатологии подразделяются на компенсированные и проявляющиеся в виде остаточных последствий, что увеличивает риск развития трофических язв.
Гематоэнцефалический барьер: ключевой регуляторный механизм
Гематоэнцефалический барьер — сложная система, обеспечивающая защиту центральной нервной системы от проникновения патогенных агентов. Однако нарушение целостности ГЭБ может быть вызвано различными факторами, такими как ионизирующее излучение, алкогольная интоксикация, микробные токсины, переохлаждение, тяжелые стрессовые ситуации или шоковые состояния. Нарушение проницаемости ГЭБ индуцирует развитие аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз и энцефаломиелит, усугубляя патологический процесс и способствуя развитию трофических язв.
Общие патогенетические механизмы развития нервных расстройств
Нейроны, представляя высокоспециализированные клеточные структуры, характеризуются чрезвычайно высокими энергетическими потребностями, обусловленными интенсивным метаболизмом, необходимым для поддержания их функциональной активности. Это делает нейроны особенно уязвимыми к состоянию гипоксии и гипогликемии, при которых дефицит кислорода и глюкозы приводит к нарушению метаболического гомеостаза и может вызвать необратимые патологические изменения, включая апоптоз и некроз клеток. Корковые нейроны в большей степени подвержены аноксическому повреждению в течение нескольких минут после начала гипоксии, что подчеркивает критическую важность адекватного энергоснабжения для их функционирования.
Факторы, способствующие нарушению энергетического гомеостаза нейронов
К факторам, способствующим нарушению энергетического гомеостаза нейронов, относятся:
— гипоксия, характеризующаяся снижением парциального давления кислорода в тканях, что приводит к нарушению окислительного фосфорилирования и снижению производства АТФ;
— гипогликемия, связанная с недостаточным уровнем глюкозы в крови и ограничивающая субстрат для гликолиза и синтеза АТФ;
— анемия, обусловленная уменьшением количества эритроцитов и/или гемоглобина и снижающая транспорт кислорода к тканям;
— нарушения мозгового кровообращения, включая ишемию и инсульт, приводящие к локальному дефициту кислорода и питательных веществ;
— увеличение дистанции диффузии кислорода и метаболитов (например, при отеке мозга), снижающее эффективность тканевого метаболизма.
Кроме того, снижение эффективности биологического окисления может быть спровоцировано различными механизмами, такими как:
— ингибирование или денатурация ферментов, участвующих в окислительных процессах, под воздействием экзогенных токсинов (цианиды и соли тяжелых металлов), а также эндогенных интоксикаций;
— генетические дефекты или авитаминозы, приводящие к снижению активности ферментов, участвующих в метаболизме углеводов и липидов, например дефицит витаминов группы B;
— нарушение расщепления ферментов вследствие повреждения мембран митохондрий, воздействия ионизирующего излучения, высоких температур или накопления метаболических токсинов.
Разобщение процессов окисления и фосфорилирования, вызванное избыточным накоплением кальция и жирных кислот, приводит к снижению эффективности производства АТФ [4].
Механизмы нейротрофической регуляции
Нейротрофическая регуляция представляет собой сложный и многоуровневый процесс, посредством которого нервная система влияет на метаболические и структурные параметры иннервируемых структур. Этот процесс реализуется через две основные системы:
— непосредственную иннервацию, включающую регуляцию активности и кровоснабжения;
— автономные нейротрофические механизмы, опосредованные выделением специфических нейротрофических факторов.
Концепция нейротрофического контроля основывается на принципе реципрокной регуляции функционального состояния нейронов, глиальных клеток и их эффекторных структур. Этот вид регуляции отличается от классических нейрофизиологических механизмов, таких как генерация потенциала действия, секреция нейротрансмиттеров и их взаимодействие с рецепторами.
Нейротрофические факторы играют ключевую роль в поддержании гомеостаза, регенерации и пластичности нервной ткани. Они включают фактор роста нервов (NGF), мозговой нейротрофический фактор (BDNF) и нейротропин-3 (NT-3). Представленные факторы модулируют пролиферацию, дифференцировку, миграцию и выживаемость нейронов и глиальных клеток, а также участвуют в формировании и поддержании синапсов.
Нейротрофическая дисрегуляция приводит к трофическим нарушениям нейрогенного происхождения, которые проявляются в виде дегенеративных изменений, снижения функциональной активности и повышения риска патологических состояний. Примеры таких нарушений включают невропатии, нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона) и периферические нейропатии.
Понимание механизмов нейротрофической регуляции имеет важное значение для разработки новых терапевтических стратегий.
Основные механизмы реализации нейротрофического контроля включают:
— изменение импульсной активности в аксонах, выполняющее информационную и трофическую функции;
— образование и секрецию трофических факторов, регулирующие метаболизм и пластические процессы в постсинаптических структурах;
— изменение уровня функционирования постсинаптической структуры (гипотрофия при снижении функции или гиперфункция при активации нервной системы) [2].
Повреждение нейрона или блокада аксонного транспорта приводят к нейродистрофии и денервационному синдрому из-за нарушения трофической функции нервной системы. Этот процесс происходит как в периферических органах и тканях, так и в самой нервной системе.
Денервационный синдром является комплексной патофизиологической реакцией, возникающей в тканях или органах в ответ на нарушение иннервации. Процесс приводит к дисфункции трофической поддержки, осуществляемой нервной системой, что вызывает каскад патологических изменений на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях. Основные клинические и патофизиологические проявления денервационного синдрома включают:
1. Ферментопатии :
— изменение ферментного состава, характеризующееся как количественными, так и качественными модификациями;
— снижение интенсивности биосинтетических процессов и активности ключевых ферментов;
— появление или исчезновение специфических изоформ ферментов, свидетельствующее о нарушении регуляции метаболических путей.
2. Микроструктурные изменения в клетках :
— повреждение митохондрий, приводящее к нарушению энергетического гомеостаза;
— лабилизация мембран лизосом, способствующая высвобождению протеолитических ферментов и развитию аутофагии;
— нарушение проницаемости плазмолеммы, способствующее вторичному воспалению и деградации тканей.
3. Патологии развития :
— нарушение экспрессии генов, приводящее к изменению синтеза структурных и функциональных белков;
— сбой в синтезе ферментов, способствующий усугублению метаболических нарушений;
— изменения в метаболизме, включающие дисрегуляцию углеводного, липидного и белкового обмена.
4. Образование аутоагрессивных иммуноглобулинов, Т-лимфоцитов, макрофагов :
— нарушение структуры белков, приводящее к аутоиммунным реакциям;
— развитие аутоиммунных процессов, направленных против собственных тканей и структур.
5. Гиперсенситизация денервированных структур к нейромедиатору :
— увеличение синтеза рецепторов к ацетилхолину в скелетных мышцах, способствующее развитию миастенических симптомов;
— повышение чувствительности к нейромедиаторам, приводящее к усилению нейромышечной передачи и развивающее патологические рефлексы [3].
Таким образом, денервационный синдром представляет собой многокомпонентное патологическое состояние, требующее комплексного подхода к диагностике и лечению. Верное восприятие молекулярных и клеточных механизмов, лежащих в основе этого синдрома, является ключевым для разработки эффективных терапевтических стратегий.
Нейротрофические дисфункции не ограничиваются исключительно денервационным синдромом. Они также манифестируют при повреждении афферентных нервных волокон, что приводит к диафферентации. Она, в свою очередь, возникает вследствие деструктивных процессов или дистрофических изменений в сенсорных нервных окончаниях, что вызывает выраженные трофические расстройства в иннервируемых органах и тканях.
Нейротрофические нарушения являются ключевым патогенетическим механизмом в развитии широкого спектра заболеваний, обусловленных как функциональными дисфункциями, так и органическими поражениями центральной и периферической нервной системы. Эти процессы характеризуются не только изменениями функциональной активности органов, но и структурными перестройками, включая атрофические изменения тканей, формирование язвенных дефектов, а также злокачественную трансформацию клеточных элементов, что может привести к развитию опухолей.
Нейротрофические процессы — комплексный и многогранный феномен, оказывающий значительное влияние на патогенез множества заболеваний. Они требуют детального изучения для разработки эффективных методов диагностики и терапии [5].
Применение ипидакрина у пациентов с заболеваниями периферической нервной системы
Современные экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о широком терапевтическом потенциале ипидакрина — препарата, зарекомендовавшего себя как высокоэффективное средство для лечения пациентов с разнообразными поражениями периферической нервной системы. Ипидакрин является ингибитором ацетилхолинэстеразы. Препараты данной группы оказывают значительное влияние на моторную и сенсорную функции нервной системы при применении в терапевтических дозах. Фармакодинамические характеристики ипидакрина позволяют рассматривать его в качестве альтернативного средства по отношению к классическим ингибиторам ацетилхолинэстеразы. Главными причинами этого является улучшенный профиль безопасности и терапевтической эффективности.
В контексте сравнения с другими анальгетиками ипидакрин демонстрирует высокую терапевтическую активность при минимальной частоте побочных эффектов. Это благоприятное соотношение риска и пользы особенно важно при лечении периферических парезов, где ипидакрин проявляет высокую эффективность и безопасность.
Для достижения оптимального терапевтического эффекта при применении ипидакрина необходимо учитывать комплекс факторов. Прежде всего критически важно тщательно ознакомиться с противопоказаниями к назначению препарата, принимая во внимание индивидуальные особенности пациента и патофизиологические механизмы конкретного заболевания. Кроме того, необходимо осуществлять индивидуальный подбор суточной дозировки и продолжительности курса лечения, что позволит максимизировать терапевтический эффект и снизить риск развития побочных реакций.
Клиническая эффективность ипидакрина
В рамках исследования, представленного в статье «Применение ипидакрина у пациентов с заболеваниями периферической нервной системы» авторов П. Р. Камчатнова, Ф. К. Дзугаевой, А. В. Чугунова, А. Ю. Казакова [1], была проведена комплексная оценка терапевтической эффективности ипидакрина при лечении полинейропатии. Исследование включало две группы пациентов: основную группу, состоящую из 35 человек, получающую ипидакрин в сочетании с базисной терапией (витамины группы В и тиоктовая кислота) на протяжении шести недель, и группу сравнения, которой предоставляли исключительно базисную терапию.
Основные результаты исследования
Динамика скорости распространения импульса по периферическим нервам
В основной группе наблюдалось статистически значимое увеличение скорости распространения импульса по nervus medianus на пораженной стороне с 45,3 ± 1,3 до 61,2 ± 1,2 м/с ( p < 0,05). Также было зафиксировано увеличение скорости распространения импульса по nervus tibialis на пораженной стороне с 42,3 ± 1,2 до 48,7 ± 1,0 м/с ( p < 0,05), что свидетельствует о положительной динамике нервно-мышечной проводимости.
Анализ группы сравнения
В группе сравнения, несмотря на регресс болевого синдрома и улучшение общей функциональной активности пациентов, значимого изменения показателей скорости распространения импульса и других параметров электронейромиографии (ЭНМГ) не наблюдалось.
Фармакокинетика ипидакрина
Ипидакрин демонстрирует высокую абсорбцию в проксимальных отделах тонкого кишечника с максимальными концентрациями в двенадцатиперстной кишке. Абсорбция в желудке минимальна. Биодоступность препарата варьируется в диапазоне 40–55 %, что свидетельствует о значительной пероральной абсорбции.
Ипидакрин характеризуется высоким уровнем связывания с белками плазмы крови, составляющим 40–55 % от введенной дозы. Это обеспечивает его пролонгированное действие и снижает системную доступность, являясь важным аспектом при выборе терапии для длительных курсов.
После перорального приема максимальная концентрация ипидакрина в плазме крови фиксируется через один час, что указывает на относительно быстрое достижение терапевтического уровня. Это позволяет использовать препарат для быстрого купирования симптомов.
Фармакокинетический профиль ипидакрина отличается коротким периодом полувыведения, составляющим приблизительно 0,7 часа. Это требует частого введения препарата для поддержания терапевтического эффекта и тщательного контроля дозировки.
Элиминация ипидакрина происходит прежде всего через почки. Однако существуют и внепочечные пути выведения, включая секрецию с желчью и биотрансформацию в печени, обеспечивающие комплексное выведение препарата из организма и минимизирующие риск кумуляции.
По сравнению с неостигмина метилсульфатом, фармакологическая активность ипидакрина наступает на 5–10 минут позже, что может быть связано с более медленным проникновением препарата через гематоэнцефалический барьер.
Длительность терапевтического действия ипидакрина составляет 3–5 часов, что превосходит аналогичные показатели для неостигмина метилсульфата (2,0–2,5 часа). Это делает ипидакрин предпочтительным выбором в ситуациях, требующих длительной фармакологической поддержки.
Анализ и выводы
Полученные данные позволяют сделать вывод о высокой эффективности ипидакрина в лечении полинейропатии. Препарат оказывает положительное влияние на нервно-мышечную проводимость, что подтверждается статистически значимым увеличением скорости распространения импульса по периферическим нервам. Кроме того, ипидакрин способствует ремиелинизации нервных волокон. Это свойство является важным патогенетическим механизмом в терапии данного заболевания.
Ипидакрин демонстрирует специфическую активность в отношении эфферентных (двигательных) волокон периферических нервов, способствуя улучшению функциональных возможностей пациентов. В отличие от этого базисная терапия, не включающая ипидакрин, хотя и приводит к регрессу болевого синдрома и общему улучшению состояния пациентов, не обеспечивает значимых изменений параметров ЭНМГ.
Таким образом, результаты исследования подтверждают, что ипидакрин является мощным антихолинэстеразным препаратом проводникового действия, который может быть эффективно интегрирован в комплексную терапию полинейропатии. Это значительно улучшает результаты лечения и способствует восстановлению функции периферических нервов [1].
Литература:
- Применение ипидакрина у пациентов с заболеваниями периферической нервной системы / П. Р. Камчатнов, Ф. К. Дзугаева, А. В. Чугунов, А. Ю. Казаков // РМЖ. Неврология. — 2018. — № 12 (I). — С. 44–48.
- Литвицкий, П. Ф. Патофизиология. В 2 т. Т. 2 / П. Ф. Литвицкий. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. — 624 с.
- Тактика врача-невролога : практическое руководство / под ред. М. А. Пирадова. — М. : ГЭОТАР- Медиа, 2020. — 208 с.
- Гусев, Е. И. Неврология и нейрохирургия. В 2 т. Т. 1 / Е. И. Гусев, А. Н. Коновалов, В. И. Скворцова. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 608 с.
- Петрухин, А. С. Детская неврология. В 2 т. Т. 2 / А. С. Петрухин. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. — 560 с.
