В статье авторы рассматривают актуальные проблемы и новые маркеры для диагностики перипротезной инфекции.

Ключевые слова: перипротезная инфекция, диагностика перипротезной инфекции, С-реактивный белок, скорость оседания эритроцитов, СОЭ, липокалин-2, пресепсин.

Проблема диагностики и лечения перипротезной инфекции является актуальной в мире травматологии и ортопедии. Данная патология эндопротезирования суставов является наиболее частым осложнением, требующим неоднократных ревизионных вмешательств и постоянного лечения, что ведет к ухудшению жизни пациентов. На протяжении многих лет ученые находят новые биомаркеры для определения перипротезной инфекции (ППИ), но их специфичность и не до конца изученный механизм, дают определенную сложность их использования для постановки диагноза и полноценной диагностики.

В 2018 году на Второй международной согласительной конференции по скелетно-мышечной инфекции (The International Consensus Meeting on Musculoskeletal Infection) были определены наиболее точные критерии определения перипротезной инфекции [1, 2].

Достоверные (большие) признаки наличия ППИ:

1. Два положительных результата посева с идентичными микроорганизмами;
2. Наличие свищевого хода или визуализация эндопротеза.

Малые признаки дооперативного диагноза, оценивающиеся в баллах:

Серологические:

1. Повышение С-реактивного белка (СРБ\CRP) или Д-димера — 2 балла;
2. Повышение скорости оседания белка (СОЭ\ESR) — 1 балл.

Синовиальные:

1. Повышение уровня лейкоцитов (WBC) в синовиальной жидкости или лейкоцитарной эстеразы (LE) — 3 балла;
2. Положительный альфа-дефензин — 3 балла;
3. Повышение синовиальных полиморфнонуклеарных нейтрофилов — 2 балла;
4. Повышение синовиального СРБ — 1 балл.

Результат суммы баллов более 6 — высокая вероятность наличия ППИ; 2–5 баллов — возможное инфицирование; 0–1 — оценивается как отсутствие инфекции. Если один из серологических тестов является повышенным, то следует провести пункцию сустава с забором синовиальной жидкости для проведения синовиальных признаков. Проведение интраоперационных тестов (положительный гистологический результат, единичный положительный посев) могут помочь в постановке диагноза.

Данная система подсчета баллов для диагностики ППИ в ходе исследований и ретроспективных анализов показала высокую чувствительность и хорошую эффективность [2, 3].

В России было проведено исследование у больных с перипротезной инфекцией тазобедренного сустава, пролеченных одной хирургической бригадой в ФГБУ «НМИЦ ТО» им. академика Г. А. Илизарова Минздрава РФ за период с 2005 по 2020 год, в котором объектом исследования были гематологические тесты (СОЭ, СРБ, гемоглобин, лейкоциты). рассматривалось 2 группы пациентов: с острым течением ППИ и хроническим. В дооперационных значениях у пациентов с острой ППИ была обнаружена легкая анемия (Me гемоглобина — 118 г/л), у пациентов с хронической ППИ концентрация гемоглобина соответствовала норме (Me гемоглобина — 136,5 г/л). Общий уровень лейкоцитов у пациентов обеих групп соответствовал норме. Однако показатели СОЭ (в среднем 61,5 ± 29,7 мм/ч по Вестергрену) и СРБ (в среднем 24,3 ± 23,5 мг/л) кратно превышали пороговые значения. У пациентов с коротким периодом течения инфекции уровень С-реактивного белка более чем в 2 раза превышал таковой у пациентов с хроническим инфекционным процессом. Этим исследованием было доказано, что изменение гематологических показателей пациентов с острой и хронической формой ППИ в течение первых 10 суток после ревизионного эндопротезирования было однонаправленным. Из этого можно сделать вывод, что нельзя с помощью гематологических тестов точно определить переход острой фазы в хроническую и для данной цели нужен комплексный подход и совершенствование тестов [4].

В некоторых иностранных исследованиях отметили, что назначение системных антибиотиков может влиять на значения СОЭ, тем самым серьезно влияя на вероятность диагностирования инфекции у пациентов с ППИ. Следовательно, нормальное значение СОЭ не может исключить перипротезную инфекцию [5].

Синовиальный СРБ по данным некоторых исследований в последнее время показал большую чувствительность и специфичность в диагностике ППИ по сравнению с сывороточным СРБ. Оценка синовиального СРБ, однако, не может быть легко повторена в последующем уходе, следовательно, он может быть полезен для диагностики ППИ, а не для ее клинического мониторинга. В настоящее время СРБ является наиболее точным сывороточным биомаркером в диагностике ППИ с высочайшей специфичностью и чувствительностью [5].

Альфа-дефензин — провоспалительный биомаркер, который секретируется нейтрофилами человека в ответ на наличие микробных патогенов. Лабораторно обнаружить можно с помощью ИФА и экспресс-определения в синовиальной жидкости. Данный тест был недавно одобрен в США специально для диагностики ППИ [6].

Лейкоцитарная эстераза — это фермент, вырабатываемый нейтрофилами в очаге бактериальной инфекции. Данный показатель используют для диагностики инфекций мочевыводящих путей. В синовиальной жидкости эстеразу можно обнаружить с помощью колориметрических тест-полосок, что обладает высокой специфичностью и чувствительностью и дает возможность использовать данный показатель в диагностике ППИ [6].

Помимо классических СОЭ, СРБ и интерейкина-6 для диагностики перипротезной инфекции могут использоватьсяпрокальцитонин и α-фактор некроза опухоли (TNF-α). Исследование F. Bottner с соавторами показало, что концентрация прокальцитонина (>0,3 нг/мл) и TNF-α (>40 нг/мл) имеют высокую специфичность, но обладают низкой чувствительностью. Чувствительность и специфичность прокальцитонина при диагностике инфекционного процесса изучалась еще в нескольких работах, по результатам которых чувствительность варьировала от 33 % до 100 %, а специфичность — от 33 % до 98 % [5, 7].

С целью поиска новых диагностических маркеров было проведено много исследований в разных странах. В 2019 году группой ученых из Китая было проведено ретроспективное исследование 50 образцов синовиальной жидкости, в ходе которого выбрали 3 наиболее перспективных белка методом иммуноферментного анализа (ИФА): лактоферрин — железосвязывающий гликопротеин с антимикробной активностью и способностью регулировать иммунный ответ; полиморфноядерная лейкоцитарная сериновая протеаза 3 (PRTN3), которая способная активировать противоспалительные цитокины и антиген дифференцировки миелоидных ядер (MNDA), контролирующий транскрипцию генов, кодирующие факторы регуляции апоптоза и воспаления [8, 9, 10].

Еще один вариант бииомаркеров был выявлен в исследовании 30 образцов мочи с анализом экскреции пептидов. Маркерная модель из 83 пептидов показала наилучшую чувствительность и специфичность, по сравнению с другими моделями. Для достижения более точных результатов ученые видят необходимость анализа большего количества образцов [11].

Команда американских ученых в качестве нового маркера оценивали липокалин-2 (LCN2) или нейтрофил-желатиназа ассоциированный липокалин (NGAL) в образцах синовиальной жидкости у 72 пациентов, определенных в три группы: с подтвержденной инфекцией, с асептическим отторжением импланта и контрольная группа. Данный показатель оценивали с помощью модифицированного иммуноферментного анализа. Результаты выявили значительную разницу показателей липокалина-2 между инфицированной и контрольной группой [12].

В качестве биомаркера ППИ была изучена диагностическая ценность пресепсина. Молекулярно пресепсин — это концевой фрагмент растворимой sCD14, описанный в 2004 году и используемый в настоящее время для диагностики и оценки сепсиса [5]. В исследование 2018 было выбрано 60 пациентов для анализа пресепсина, СРБ, интерлейкина-6, матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), остеопонтина (OPN), толл-подобного рецептора 2 типа (TLR2), CD163. Из всех показателей пресепсин показал большую ценность — его показатели значительно снижались с увеличением времени восстановления после операции у пациентов с ППИ [13].

Вышеперечисленные данные дают нам понять, что актуальность проблемы все еще остается. Нахождение новых маркеров и улучшение методов диагностики перипротезной инфекции является важной задачей для травматологии. Но наличие разнообразия дает хорошие шансы на дальнейший успех для диагностики и своевременного лечения данной патологии.

Литература:

1. Yilmaz MK, Abbaszadeh A, Tarabichi S, Azboy I, Parvizi J. Diagnosis of Periprosthetic Joint Infection: The Utility of Biomarkers in 2023. Antibiotics (Basel). 2023 Jun 15;12(6):1054. doi: 10.3390/antibiotics12061054. PMID: 37370373; PMCID: PMC10295740.
2. Abdelaziz H, Rademacher K, Suero EM, Gehrke T, Lausmann C, Salber J, Citak M. The 2018 International Consensus Meeting Minor Criteria for Chronic Hip and Knee Periprosthetic Joint Infection: Validation From a Single Center. J Arthroplasty. 2020 Aug;35(8):2200–2203. doi: 10.1016/j.arth.2020.03.014. Epub 2020 Mar 13. PMID: 32247671.
3. Shohat. N, Timothy L, Craig J, Tyler E, George J, Higuera C, Parvizi J. Development and Validation of an Evidence-Based Algorithm for Diagnosing Periprosthetic Joint Infection. June 13, 2019. doi: 10.1016/j.arth.2019.06.016
4. Матвеева Елена Леонидовна, Гасанова Анна Георгиевна, Спиркина Елена Сергеевна, Лунева Светлана Николаевна, Ермаков Артем Михайлович Гематологические маркеры перипротезной инфекции при ревизионном эндопротезировании тазобедренного сустава // Гений ортопедии. 2023. № 5.
5. Vicenti G, Bizzoca D, Nappi V, Pesce V, Solarino G, Carrozzo M, Moretti F, Dicuonzo F, Moretti B. Serum biomarkers in the diagnosis of periprosthetic joint infection: consolidated evidence and recent developments. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019 Apr;23(2 Suppl):43–50. doi: 10.26355/eurrev_201904_17473. PMID: 30977870.
6. Мурылев Валерий Юрьевич, Руднев Александр Игоревич, Куковенко Григорий Андреевич, Елизаров Павел Михайлович, Музыченков Алексей Владимирович, Алексеев Семён Сергеевич Диагностика глубокой перипротезной инфекции тазобедренного сустава // Травматология и ортопедия России. 2022. № 3.
7. Середа А. П., Кавалерский Г. М., Мурылев В. Ю., Рукин Я. А. Диагностика перипротезной инфекции. Часть 1: серология // Травматология и ортопедия России. 2014. № 4 (74).
8. Wang, C., Wang, Q., Li, R., Qin, J., Song, L., Zhang, Q., et al. (2019). LTF, PRTN3, and MNDA in synovial fluid as promising biomarkers for periprosthetic joint infection: identification by quadrupole orbital-trap mass spectrometry. J. Bone Joint Surg. Am. 101, 2226–2234. doi: 10.2106/JBJS.18.01483.
9. Wiedow O, Meyer-Hoffert U. Neutrophil serine proteases: potential key regulators of cell signalling during inflammation. J Intern Med. 2005 Apr;257(4):319–28. doi: 10.1111/j.1365–2796.2005.01476.x. PMID: 15788001.
10. Bottardi Stefania, Layne Taylorjade, Ramòn Ailyn C., Quansah Norreen, Wurtele Hugo, Affar El Bachir, Milot Eric. MNDA, a PYHIN factor involved in transcriptional regulation and apoptosis control in leukocytes, Front. Immunol., 12 April 2024. Sec. Molecular Innate Immunity. Volume 15–2024 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1395035.
11. Omar, M., Windhagen, H., Krettek, C., Ettinger, M. (2021). Noninvasive diagnostic of periprosthetic joint infection by urinary peptide markers: a preliminary study. J. Orthop Res. 39, 339–347. doi: 10.1002/jor.24913.
12. Vergara, A., Fernández-Pittol, M. J., Muñoz-Mahamud, E., Morata, L., Bosch, J., Vila, J., et al. (2019). Evaluation of lipocalin-2 as a biomarker of periprosthetic joint infection. J. Arthroplasty 34, 123–125. doi: 10.1016/j.arth.2018.09.047
13. Marazzi MG, Randelli F, Brioschi M, Drago L, Romanò CL, Banfi G, Massaccesi L, Crapanzano C, Morelli F, Corsi Romanelli MM, Galliera E. Presepsin: A potential biomarker of PJI? A comparative analysis with known and new infection biomarkers. Int J Immunopathol Pharmacol. 2018 Jan-Dec;31:394632017749356. doi: 10.1177/0394632017749356.